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Familiäre Hypercholesterinämie bei Kindern und Jugendlichen

(Anibh Martin Das, Hans Georg Koch, Markus Röbl, Martin Hulpke-Wette, Philipp Henning von Blanckenburg, Dirk Agena, Rudolf Oeverink, Burkhard Rodeck, Thomas Danne und Olga Kordonouri)

Pathophysiologie des Lipidstoffwechsels

Störungen im Lipidstoffwechsel sind von großer klinischer Bedeutung, da einige von ihnen wichtige Risikofaktoren für die Arteriosklerose darstellen. Auf klinischer Ebene hat sich die Einteilung der Lipidstoffwechselstörungen nach Frederickson (Tab. 1) bewährt.

Pathophysiologisch-pathobiochemisch hat sich gezeigt, dass es oft mehrere genetisch definierte Erkrankungen gibt, die zu ein und derselben Lipidkonstellation führen. Erhöhte Triglyceridwerte können rezidivierende Pankreatitiden nach sich ziehen.

Tab. 1: Klassifikation nach Frederickson.

Klassifikation nach Frederickson.     

Familiäre Hypercholesterinämie: Pathobiochemisch ist bei dieser Erkrankungsgruppe das LDL-Cholesterin als Risikofaktor für Atherosklerose erhöht, was zu vorzeitigen Gefäßerkrankungen führen kann. Bei Männern ist das Risiko, an einer ischämischen Herzerkrankung zu versterben, 3-fach erhöht, wenn der Gesamtcholesterinwert von 5,2 auf 6,2 mmol/l ansteigt. 

Die häufigste Form der familiären Hypercholesterinämie (OMIM 143890) ist der Typ 2a nach Frederickson mit Erhöhung des LDL-Cholesterins bei normalem Triglyceridwert.  

Klinisch kann es zu Lipidablagerungen in der Haut und im Bindegewebe in Form von tendinösen Xanthomen, Xanthomen an den Handinnenflächen, periokulären Xanthelasmen und präsenilem Arcus corneae, neben koronarer Herzerkrankung und anderen Gefäßkomplikationen kommen.  

LDL-Rezeptor-Defekt: Die häufigste Ursache einer familiären Hypercholesterinämie ist ein LDL-Rezeptor-Defekt. Der LDL-Rezeptor ist für die Aufnahme von Cholesterin in die Leber verantwortlich, so dass bei einem Rezeptor-Defekt LDL-Cholesterin im Blut verbleibt. Dem liegt eine Mutation im LDL-Rezeptor-Gen auf Chromosom 19p13.2 zugrunde. Mutationen können die LDL-Rezeptorfunktion, die -Transkription oder die Internalisierung des Rezeptors betreffen.

Bei homozygoten oder compound-heterozygoten Mutationen ist das klinische Bild besonders stark ausgeprägt, es kommt bereits in früher Kindheit zu deutlichen Symptomen.

Gain-of-Function-Mutation von PCSK9: Nachdem LDL-Cholesterin an den LDL-Rezeptor bindet, wird der Rezeptor-LDL-Komplex in die Zelle aufgenommen und LDL in den Lysosomen abgebaut. Der LDL-Rezeptor wird vom LDL-Cholesterin abgekoppelt und gelangt wieder an die Zelloberfläche. Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet an den LDL-Rezeptor und verhindert den Rücktransport an die Zelloberfläche. Durch eine Verminderung der LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche kann nur eine geringe Menge an LDL-Cholesterin aus dem Blut eliminiert werden, die LDL-Cholesterinkonzentration im Blut steigt. PCSK9 stammt vorwiegend aus der Leber, aber auch aus dem Darm und den Nieren. Der Phänotyp einer ‚Gain- of-Function‘-Mutation von PCSK9 ist vergleichbar mit dem Defekt des LDL-Rezeptors, der Phänotyp bei ApoB-Mangel ist schwächer ausgeprägt.

Epidemiologie und Screening

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH), eine autosomal-dominant vererbte genetische Störung des Fettstoffwechsels, ist eine der häufigsten kongenitalen Stoffwechselstörungen, die in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Frequenz von 1 : 200 bis 1 : 500 vorkommt. Die homozygote Form der familiären Hypercholesterinämie tritt mit einer Prävalenz zwischen 1 : 250.000 bis 1 : 1.000.000 kaukasischer Neugeborener sehr selten auf. Schätzungsweise leben in Europa ca. 4,5 Millionen Menschen mit FH, während weltweit ungefähr 35 Millionen von dieser Krankheit betroffen sind; davon etwa 20–25 Prozent Kinder und Jugendliche.

Die Früherkennung einer familiären Hypercholesterinämie und der frühe Beginn einer Umstellung des Lebensstils, diätetischen und ggf. medikamentösen Therapie sind von essentieller Bedeutung, insbesondere für Kinder, wobei eventuelle Gefäßablagerungen in den ersten Lebensjahren potentiell reversibel sind, wenn im Schulkindsalter mit einer konsequenten Senkung der Lipidwerte begonnen wird. Während bisherige Screening-Strategien ein selektives Cholesterinscreening ausgehend von einer positiven Familienanamnese beinhalteten (Kaskaden-Screening), sprechen sich aktuelle Empfehlungen zunehmend für ein Allgemeinscreening und somit auch für ein so genanntes Bottom-up-Kaskaden- Screening aus. So können Patienten identifiziert und behandelt werden, bevor es zu klinischen Symptomen kommt.

Diätetische und medikamentöse Behandlung sowie Änderung des Lebensstils

Die Behandlung primärer Fettstoffwechselstörungen soll erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte im Blutplasma normalisieren oder zumindest senken und das Risiko für atherosklerotische Gefäßveränderungen vermindern bzw. solche verhindern.

Grundlage jeder Behandlung primärer Fettstoffwechselstörungen im Kindes- und Jugendalter ist eine abwechslungsreiche und kindgerechte Ernährung, die eine altersgerechte Kalorien- und Nährstoffzufuhr gewährleistet und somit zu einem normalen Wachstum und einer gesunden Entwicklung beiträgt. Diese Ernährung orientiert sich grundsätzlich an den D-A-C-H-Referenzwerten und hinsichtlich der Umsetzung in die Praxis an den "10 Regeln für eine vollwertige Ernährung" der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE). Eine gesunde Ernährung soll den Kindern und Jugendlichen selbstverständlich auch schmecken, denn das bedeutet Lebensqualität und gehört zu einer glücklichen Entwicklung eines Kindes mit dazu. Bei entsprechender Risikokonstellation soll nicht nur eine Ernährungsmodifikation, sondern auch eine Lebensstiländerung mit mehr Bewegungsaktivität im Alltag und regelmäßigem Sport angestrebt werden. Rauchen und die Einnahme von Hormonpräparaten, welche Gefäßprobleme begünstigen ('Antibabypille') sind zu vermeiden.

Grundsätzlich sollte die Ernährung für Kinder (> als 2 Jahre) und Jugendliche wie folgt zusammengestellt sein:

  • 30–35 Prozent des Gesamtkalorienbedarfs in Form von Fett (bei übergewichtigen Kindern ca. 30%, das kann zur gewünschten Begrenzung der Energieaufnahme beitragen), 

  • 55 Prozent in Form von komplexen Kohlenhydraten, 

  • 10–15 Prozent als Proteine. 

Bei einer entsprechenden Hyperlipidämie sollte die Zusammensetzung des Fettgehaltes im optimalen Fall

  • 8–12 Prozent gesättigte sowie trans-isomere Fettsäuren (< 1 Prozent Trans-Fettsäuren), 

  • 7–10 Prozent mehrfach ungesättigte Fettsäuren, 

  • > 10 Prozent einfach ungesättigte Fettsäuren betragen.
  • Die tägliche Cholesterinaufnahme sollte 300 mg/Tag nicht überschreiten. 


Neben einer altersgerechten, professionellen Ernährungsberatung und ggfs. wiederholten Schulungen durch eine pädiatrische Diätassistentin ist die Betreuung betroffener Patienten in enger Kooperation zwischen hausärztlich tätigem Kinder- und Jugendarzt bzw. Hausarzt und einem erfahrenen Stoffwechselzentrum/-spezialisten sinnvoll. 

Eine medikamentöse lipidsenkende Therapie sollte bei Kindern ≥ 8 Jahren nach einer konsequent durchgeführten 3- bis 6-monatigen Lebensstil- und Ernährungsmodifikation entsprechend dem Schema der aktuellen pädiatrischen Leitlinie unter Einbeziehung weiterer Gefäßrisikofaktoren in Betracht gezogen werden (Abb. 1). 

Abbildung 1: Behandlungsalgorithmus bei erhöhtem LDL-Cholesterin nach den S2k-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (AWMF-Register Nr. 027-068.2015)

Behandlungsalgorithmus bei erhöhtem LDL-Cholesterin nach den S2k-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen (AWMF-Register Nr. 027-068. 2015)          

Legende:


  1. > 1 betroffenen Verwandten 1. Grades < 55 J. (m) bzw. 65 J. (w) mit Koronarherzkrankheit

  2. hochgradige Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Rauchen, BMI ≥97. P., Lipoprotein(a) >30
    mg/dl), hochgradige Risikokonditionen (Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, Kawasaki-Syndrom mit Aneurysma (in Regression), chronische Nierenerkrankung, Niereninsuffizienz, Nierentransplantation, chronisch-entzündliche Erkrankung)
  3. mäßiggradige Risikofaktoren (BMI ≥85. P.- <97. P., HDL-Cholesterin < 40 mg/dl), mäßiggradige Risikokonditionen (Kawasaki-Syndrom mit Aneurysma (frisch), HIV-Infektion, nephrotisches Syndrom, Medikamente)

Bei der Beurteilung der Notwendigkeit einer lipidsenkenden Therapie bei pädiatrischen Patienten sollten sowohl der Typ der Dyslipidämie als auch die potenziellen Auswirkungen eines früheren bzw. eines späten Behandlungsbeginns berücksichtigt werden. Wenn die Therapie bis ins Erwachsenenalter verzögert wird, ist die Möglichkeit für eine Prävention der atherogenen Auswirkungen der Dyslipidämie wesentlich vermindert. Eine frühzeitige Einleitung der Statin-Therapie bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie hingegen kann zur Prävention der Atherosklerose in der Adoleszenz beitragen. Bei der Entscheidung zur Wahl der Therapie und zum Therapiebeginn (ggf. auch vor dem Alter von acht Jahren) sollten besondere Risikofaktoren für eine frühe Arterioskleroseentwicklung berücksichtigt werden (z. B. Homocysteinerhöhung, Lp(a)-Erhöhung chronische Nierenerkrankungen, Typ-2- oder Typ-1-Diabetes, Kawasaki-Syndrom mit koronaren Aneurysmen).  

Die Entscheidung über die Notwendigkeit einer Therapie sollte auf den Ergebnissen von mindestens zwei Messungen der Lipidwerte (nüchtern) beruhen, die mindestens zwei Wochen, aber nicht mehr als drei Monate auseinanderliegen. Das Ziel einer LDL-senkenden Therapie in Kindheit und im Jugendalter besteht darin den LDL- Cholesterinspiegel unter die 95. Perzentile (≤ 130 mg/dl) zu senken.

Literatur

Thomas Danne, Olga Kordonouri (Hrsg.). Adipositas, Diabetes und Fettstoffwechselstörungen im Kindesalter, 2016 Walter de Gruyter GmbH, Berlin/Boston

Chourdakis M, Buderus S, Dokoupil K, Oberhoffer R, Schwab KO, Wolf M, et al. S2k-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen. AWMF-Register Nr. 027-068. 2015.

O’Gorman CSM, O’Neill MB, Conwell LS. Considering statins for cholesterol reduction in children if lifestyle and diet changes do not improve their health: a review of the risks and benefits. Vasc Halth and Risk Manag 2011;7: 1-14.

Autoren

Anibh Martin Das (Kinderklinik, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover), Hans Georg Koch (Städtisches Klinikum Braunschweig, Braunschweig), Markus Röbl (Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsmedizin Göttingen, Göttingen), Martin Hulpke-Wette (Präventionspraxis für Herzkreislauferkrankungen bei Kindern & Jugendlichen, Göttingen), Philipp Henning von Blanckenburg (Sana Klinikum Hameln-Pyrmont, Hameln), Dirk Agena (Gemeinschaftspraxis D. Agena und Dr. med. H.-A. Mogalle, Hildesheim), Rudolf Oeverink (Medicover Oldenburg MVZ GmbH, Oldenburg), Burkhard Rodeck (Christliches Kinderhospital Osnabrück, Osnabrück), Thomas Danne ((Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER BULT, Hannover) und Olga Kordonouri (Kinder- und Jugendkrankenhaus AUF DER BULT, Hannover) 

Dokument erstellt am 16. Februar 2017, zuletzt aktualisiert am 24. August 2018