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Seltene Erkrankungen Teil 1: Syndromale kardiovaskuläre Erkrankungen

(Privatdozentin Dr. med. Mechthild Westhoff-Bleck, Privatdozent Dr. med. Christian Veltmann, Professor Dr. med. Johann Bauersachs, Professor Dr. med. Jörg Schmidtke)

In Deutschland beträgt die Prävalenz kongenitaler kardiovaskulärer Anomalien 1 Prozent. [1] In bis zu 30 Prozent der Fälle ist vom Vorliegen zusätzlicher extrakardialer Organmanifestationen auszugehen, wobei die einzelnen Entitäten syndromaler kardiovaskulärer Erkrankungen jedoch selten vorkommen. [2-4] Die klinische Bedeutung resultiert aus Co-Morbiditäten, die im Rahmen der operativen Korrekturen der Vitien die Morbidität und Mortalität beeinflussen können. Die Beteiligung unterschiedlicher Organsysteme erfordert eine lebenslange interdisziplinäre Betreuung. Der Progress der kongenitalen Vitien und das zusätzlich Auftreten erworbener kardiovaskulärer Erkrankungen bedürfen regelmäßiger kardiologischer Kontrollen, um durch zeitgerechte medikamentöse, interventionelle und operative Therapien die Prognose zu verbessern. Im Rahmen von Schwangerschaften ist nicht nur das Vererbungsrisiko bedeutsam, sondern auch die Gefährdung der Mutter durch die vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung.

In allen Fällen ist für eine medizinisch hinreichende Betreuung und für die Lebensplanung eine korrekte Diagnosestellung unabdingbar. Bei klinisch bestehendem Verdacht auf eine syndromale Erkrankung ist eine genetische Abklärung auch der Verwandten ersten Grades empfehlenswert. [5]

Syndromale Erkrankungen mit chromosomaler Aneuplodie

Die häufigsten Erkrankungen sind die Trisomie 21 und das Ullrich-Turner-Syndrom (XO) (Tabelle 1). Bei einer Trisomie 21 besteht bedingt durch die Genetik (zum Beispiel Mosaikform) eine große klinische Variabilität. Eine frühe operative Korrektur der Shunt-Vitien verhindert die Ausbildung des prognostisch ungünstigen Eisenmenger Syndroms. Es besteht perioperativ eine erhöhte Infektneigung, jedoch keine erhöhte Sterblichkeit. [6] Im Langzeitverlauf stehen eine erhöhte Infektneigung, Hypothyreose und die Entwicklung einer frühen Demenz im Vordergrund. [7]

Beim Ullrich-Turner-Syndrom bestehen eine Hypothrophie der Gonaden und ein Wachstumshormonmangel. Essenziell für die Entwicklung sind eine zeitgerechte Wachstumshormontherapie und eine Östrogen/Gestagen Substitution bis zur physiologischen Menopause. [8] Malignome kommen wahrscheinlich gehäuft vor. [9] Es besteht eine hohe Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren. [10] Zudem besteht eine Aortopathie mit einem erhöhten Risiko für Dissektionen, was engmaschige Kontrollen der Aortendiameter erfordert. [10, 11] Spontane Schwangerschaften sind bei Mosaik-Formen möglich, das Risiko hypertensiver Komplikationen scheint im Vergleich zur In-vitro-Fertilisation geringer zu sein. [13, 14] Allerdings besteht bei spontanen Schwangerschaften ein hohes Risiko chromosomaler Aberrationen. [14]

Mikrodeletionssyndrome (segmentale Aneuplodie)

Die Mikrodeletionen 22q11.2 und 7q11.23 stellen die häufigsten Anomalien dieser Gruppe dar. Gemeinsam ist beiden Anomalien das Vorliegen von kardialen Anomalien und Gesichtsdysmorphien. Klinisch wurden vor der Entdeckung der genetischen Grundlagen Phänotypie-basierte Syndrome beschrieben, die die variable Ausprägung bei gleicher genetischer Grundlage belegen (Tabelle 2). Andererseits können bei gleichem Phänotyp unterschiedliche genetische Ursachen bestehen.

Verdächtig auf das Vorliegen eines 22q11.2 Mikrodeletionssyndroms sind das gleichzeitige Vorliegen kardialer Anomalien, gehäufte Infektionen, Hypokalziämie, Gesichtsdysmorphien, Entwicklungsverzögerung, Verhaltensauffälligkeiten und Lernschwierigkeiten. In der Regel bestehen komplexe kongenitale kardiale Anomalien. [15] Immundefekte, assoziiert mit Thymushypoplasie und T-Zell-Defekten, bestehen bei 75 Prozent der Patienten. Darüber hinaus sind IgA-Mangel, Allergien, Asthma und Autoimmunerkrankungen wie idiopathische Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie und Schilddrüsenerkrankungen regelmäßig zu finden. Bei annähernd 65 Prozent der Patienten besteht ein Hypoparathyreodismus mit Hypokalziämie. Bei einem Drittel der Patienten liegen Missbildungen des Urogenital- und des Gastrointestinaltrakts vor. [15] Viele Patienten weisen Entwicklungsverzögerung und zwei Drittel eine mentale Retardierung auf. Schizophrenie, Angststörungen und bereits bei jungen Patienten eine Abnahme der Intelligenz komplizieren den Verlauf. [16, 17, 18] Trotz multipler Organbeteiligungen wird die Langzeitprognose maßgeblich durch die kardiovaskuläre Mortalität und gehäufte Infektionen beeinflusst. [6, 19]

Bei der 7q11.23 Mikrodeletion bestehen Kleinwuchs, mentale Retardierung, Hyperkalziämie und eine typische Gesichtsdysmorphie, dem Elfengesicht. Die bestehenden kongenitalen Pulmonalstenosen und supravalvuläre Aortenstenose sind in der Regel unproblematisch. [20] Der Elastin-Gen-Defekt ist wahrscheinlich für das gehäufte Auftreten von Aortenhypolasien und arterieller Hypertonie verantwortlich. Die Bedeutung im Langzeitverlauf ist bislang unklar. [5, 20, 21]

RASopathien

Zu den RASopathien gehören die neurokardiofaziocutanen Syndrome. Am häufigsten sind das Noonan Syndrom und die Neurofibromatose Typ 1 (Tabelle 3). [22] Kardiovaskuläre Manifestationen sind meistens wenig bedeutsam. [23] Allerdings tritt bei der Neurofibromatose Typ 1 eine zerebral betonte Vaskulopathie mit wechselnden neurologischen Symptomen (Moya-Moya-Syndrom) auf. Als Gemeinsamkeit besteht ein erhöhtes Risiko von Malignomen. [24]

Systemische Bindegewebserkrankungen mit kardiovaskulärer Beteiligung

Die besondere Bedeutung dieser Erkrankungsgruppe liegt in der hohen kardiovaskulären Mortalität, die ursächlich auf Aortendissektionen und intrazerebrale Gefäßkomplikationen zurückzuführen ist. Eine konsequente Blutdruckeinstellung (<120 mmHg; bei Dissektion <110 mmHg), und medikamentöse Therapien (B-Blocker, Losartan) verhindern eine progrediente Gefäßdilatation. Kontrollen der Gefäßparameter mittels bildgebender Verfahren sind unerlässlich zur Detektion von Risikokonstellationen. Prognostisch bedeutsam für das Auftreten einer Dissektion sind, neben dem Aortendiameter, eine positive Familienanamnese für Gefäßkomplikationen, progrediente Dilatation (>3 mm/Jahr) und die Erkrankung selbst. Eine genetische Diagnostik ist bei der Diagnosestellung unabdingbar und bietet daher wertvolle Informationen für die Risikoeinschätzung und die Behandlungsstrategien der Patienten. [26] Das Risiko einer spontanen Dissektion ist beim Loeys-Dietz-Syndrom am höchsten (OP Indikation Aortenwurzel >42 mm). Beim Marfan-Syndrom besteht eine Indikation ab 45 mm bei Risikokonstellationen (Progress, Familienanamnese), ansonsten ab 50 mm. Marfan-ähnliche Syndrome sollen wie ein Marfan-Syndrom behandelt werden. [25] Ein Mitralklappenprolaps stellt eine weitere häufige kardiale Anomalie dar, die Behandlung erfolgt Guideline gerecht.

Vielfache orthopädische Probleme, Myopie, Linsenluxationen und Duraektasie tragen erheblich zu Morbidität und Lebensqualitätsminderung bei. Sie bedürfen einer lebenslangen interdisziplinären Behandlung.


Literatur

  1. Lindinger A, Schwedler G, Hense HW. Prevalence of congenital heart defects in newborns in Germany: Results of the first registration year of the PAN Study (July 2006 to June 2007). Klin Padiatr. 2010 Sep;222(5):321-6. doi: 10.1055/s-0030-1254155. Epub 2010 Jul 21.
  2. Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Magee CA, Categorization of cardiovascular malformation for risk factor analysis. In: Ferencz C, Loffredo CA, Correa-Villasenor A, Wilson PD: Genetics and environmental risk factors of major cardiovascular malformation: the Baltimore-Washington study 1981-1989. Armonk, NY: Futura; 1997. Pp13-28
  3. Eskedal L, Hagemo P, Eskild A, Aamodt G, Seiler KS, Thaulow E. A population-based study of extra-cardiac anomalies in children with congenital cardiac malformations. Cardiol Young. 2004 Dec;14(6):600-7.
  4. Eskedal LT, Hagemo PS, Eskild A, Frøslie KF, Seiler S, Thaulow E. A population-based study relevant to seasonal variations in causes of death in children undergoing surgery for congenital cardiac malformations.  Cardiol Young. 2007 Aug;17(4):423-31. Epub 2007 Jun 22.
  5. Schulze-Bahr E, Klaassen S, Abdul-Khaliq H, Schunkert H. Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen – Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie (DGPK). Kardiologe 2015 (9):213–243
  6. Formigari R, Michielon G, Digilio MC, Piacentini G, Carotti A, Giardini A, Di Donato RM, Marino B. Genetic syndromes and congenital heart defects: how is surgical management affected? Eur J Cardiothorac Surg. 2009 Apr;35(4):606-14. doi: 10.1016/j.ejcts.2008.11.005.
  7. Head E, Powell D, Gold BT, Schmitt FA. Alzheimer's Disease in Down Syndrome. Eur J Neurodegener Dis. 2012 Dec;1(3):353-364.
  8. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016 May;31(5):926-37. doi: 10.1093/humrep/dew027. Epub 2016 Mar 22.
  9. Larizza D, Albanesi M, De Silvestri A, Accordino G, Brazzelli V, Maffè GC, Calcaterra V. Neoplasia in Turner syndrome. The importance of clinical and screening practices during follow-up. Eur J Med Genet. 2016 May;59(5):269-73. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.03.005. Epub 2016 Apr 4.
  10. Hanew K, Tanaka T, Horikawa R, Hasegawa T, Fujita K, Yokoya S. Women with Turner syndrome are at high risk of lifestyle-related disease -From questionnaire surveys by the Foundation for Growth Science in Japan. Endocr J. 2016 May 31;63(5):449-56. doi: 10.1507/endocrj.EJ15-0288. Epub 2016 Feb 11.
  11. Carlson M, Airhart N, Lopez L, Silberbach M. Moderate aortic enlargement and bicuspid aortic valve are associated with aortic dissection in Turner syndrome: report of the international turner syndrome aortic dissection registry. Circulation. 2012 Oct 30;126(18):2220-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.088633. Epub 2012 Oct 2.
  12. Carlson M, Silberbach M. Dissection of the aorta in Turner syndrome: two cases and review of 85 cases in the literature. J Med Genet. 2007 Dec;44(12):745-9. Epub 2007 Sep 14.
  13. Bernard V, Donadille B, Zenaty D, Courtillot C, Salenave S, Brac de la Perrière A, Albarel F, Fèvre A, Kerlan V, Brue T, Delemer B, Borson-Chazot F, Carel JC, Chanson P, Léger J, Touraine P, Christin-Maitre S; CMERC Center for Rare Disease. Spontaneous fertility and pregnancy outcomes amongst 480 women with Turner syndrome. Hum Reprod. 2016 Apr;31(4):782-8. doi: 10.1093/humrep/dew012. Epub 2016 Feb 13.
  14. Alvaro Mercadal B, Imbert R, Demeestere I, Englert Y, Delbaere A. Pregnancy outcome after oocyte donation in patients with Turner's syndrome and partial X monosomy. Hum Reprod. 2011 Aug;26(8):2061-8. doi: 10.1093/humrep/der166. Epub 2011 Jun 6.
  15. McDonald-McGinn DM, Sullivan KE, Marino B, Philip N, Swillen A, Vorstman JA, Zackai EH, Emanuel BS, Vermeesch JR, Morrow BE,  Scambler PJ, Bassett A. 22q11.2 deletion syndrome.Nat Rev Dis Primers. 2015 Nov 19;1:15071. doi: 10.1038/nrdp.2015.71.
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  19. Repetto GM, Guzmán ML, Delgado I, Loyola H, Palomares M, Lay-Son G, Vial C, Benavides F, Espinoza K, Alvarez P. Case fatality rate and associated factors in patients with 22q11 microdeletion syndrome: a retrospective cohort study. BMJ Open. 2014 Nov 6;4(11):e005041. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005041.
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  23. İncecik F, Hergüner ÖM, Alınç Erdem S, Altunbaşak Ş. Neurofibromatosis type 1 and cardiac manifestations. Turk Kardiyol Dern Ars. 2015 Dec;43(8):714-6. doi: 10.5543/tkda.2015.27557.
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  25. Erbel R, Aboyans V, Boileau C, Bossone E, Bartolomeo RD, Eggebrecht H, Evangelista A, Falk V, Frank H, Gaemperli O, Grabenwöger M, Haverich A, Iung B, Manolis AJ, Meijboom F, Nienaber CA, Roffi M, Rousseau H, Sechtem U, Sirnes PA, Allmen RS, Vrints CJ; ESC Committee for Practice Guidelines. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: Document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Aortic Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014 Nov 1;35(41):2873-926. doi: 10.1093/eurheartj/ehu281.
  26. Schmidtke J Stellenwert genetischer Untersuchungen beim Management des thorakalen Aortenaneurysmas (TAAD). Gefäßchirurgie. 2016: 21:398-402

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Weitere Teile der Reihe "Seltene Erkrankungen"

Teil 2: Erbliche Netzhauterkrankungen
(Professor Dr. med. Ulrich Kellner, Privatdozentin Dr. rer. nat. Heidi Stöhr, Professor Dr. rer. nat. Bernhard H.F. Weber)

Teil 3: Neurofibromatose Typ 1
(Professor Dr. med. Martin Zenker)

Teil 3: Seltene genetische Erkrankungen der Haut
(Professor Dr. med. Jorge Frank, Professor Dr. med. Michael P. Schön)

Teil 4: Skelettsystemerkrankungen - Osteochondrodysplasien
(Dr. med. Joachim Lauen)

Teil 5: Mononeuronenerkrankungen
(Prof. Dr. med. Susanne Petri, Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover)

Teil 6: Seltene Nierenerkrankungen am Beispiel der Cystinose
(Lars Pape, Dieter Haffner, Jessica Kaufeld, Hermann Haller, Medizinische Hochschule Hannover)


Dokument erstellt am 24. Juli 2017, zuletzt aktualisiert am 24. August 2018