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Seltene Erkrankungen Teil 6: Seltene Nierenerkrankungen am Beispiel der Cystinose

(Lars Pape, Dieter Haffner, Jessica Kaufeld, Hermann Haller, Medizinische Hochschule Hannover)

Einleitung

Seltene Nierenerkrankungen, definiert durch eine Prävalenz von weniger als 5 in 10.000, stellen einen Großteil der Diagnosen in der pädiatrischen Nephrologie dar. Jährlich kommen in Deutschland mehrere 1.000 Kinder mit solchen Erkrankungen zur Welt. Aufgrund der Seltenheit und der Komplexität dieser Erkrankungen ist es für viele Menschen ein langer Weg, bis eine zutreffende Diagnose gestellt wird.

Durch die frühzeitige Diagnose und Einleitung einer adäquaten Therapie sowie der Möglichkeit einer Nierenersatztherapie bereits im Säuglingsalter erreichen heutzutage die meisten Patienten das Erwachsenenalter. [1] Das Spektrum der Erkrankungen ist sehr groß (siehe Tabelle). Durch genetische Veränderungen ist häufig die Entwicklung verschiedener Strukturen der Niere betroffen. Veränderungen im Zilienaufbau oder der -funktion führen zu zystischen Nierenerkrankungen, Veränderungen an der Basalmembran oder den Podozyten zur Proteinurie und Erythrozyturie. Außerdem können verschiedene immunologische Erkrankungen durch Ablagerung oder Reaktion von spezifischen Antikörpern im Rahmen von Glomerulonephritiden zu einer Zerstörung der Nieren führen. Auch Veränderungen im Komplementsystem oder Toxine (wie beim Hämolytisch-Urämischen-Syndrom) sowie Medikamente können zu einer Niereninsuffizienz führen.

Bei vielen seltenen Nierenerkrankungen handelt es sich aber auch um genetisch bedingte Erkrankungen, die nicht nur die Niere, sondern als Systemerkrankungen den ganzen Körper betreffen und die daher besondere Anforderungen an Diagnostik, Therapie und Interdisziplinarität stellen. Am Zentrum für Seltene Erkrankungen der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) werden im Einzelzentrum „Angeborene Nierenerkrankungen“ Kinder und Erwachsene mit seltenen Nierenerkrankungen interdisziplinär betreut. Am Beispiel der nephropatischen Cystinose, einer Stoffwechselerkrankung mit primärer Nierenbeteiligung, werden im Folgenden die Herausforderungen bei der Behandlung dieser Patienten dargestellt.

Übersicht über seltene Nierenerkrankungen

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Die Cystinose

Die nephropathische Cystinose (nicht zu verwechseln mit der Zystinurie, einer tubulären Transporterstörung für Zystin) ist eine sehr seltene, autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung mit einer Inzidenz von 1 bis 2:100.000 Geburten und einer Prävalenz von 1:200.000. Die Erkrankung wird durch Mutationen im CTNS-Gen im Chromosom 17p13 verursacht, das für den Membrantransporter Cystinosin kodiert.

Pathophysiologie der Cystinose

Cystinosin ist für die Ausschleusung der Aminosäure Cystin aus den Lysosomen verantwortlich. Eine Fehlfunktion dieses Proteins führt zu einer generalisierten Ablagerung von Cystin im gesamten Körper. Dies führt zu intrazellulärer Kristallbildung. In diesen Zellen kommt es zur einer De-Differenzierung, Autophagie und Apoptose. Die Akkumulation des Cystins, die bereits in der Fetalperiode beginnt, betrifft sämtliche Körpergewebe und führt zu Zellschäden und Organversagen. Die erste und häufigste Folge der Cystinablagerung stellt eine unspezifische Dysfunktion des proximalen Tubulus dar, welche die häufigste Ursache für das renale Fanconi-Syndrom im Kindesalter darstellt. [2] Ohne frühzeitige Einleitung einer Cystin-entspeichernden Therapie entwickeln die Patienten eine progrediente Niereninsuffizienz mit der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie im zweiten Lebensjahrzehnt.

Diagnosestellung

Das Cystinose-bedingte Fanconi-Syndrom ist durch folgende Veränderungen gekennzeichnet: Polyurie, Polydipsie, Dehydratation, renaler Elektrolyt- und Bikarbonatverlust, metabolische Azidose, hypophosphatämische Rachitis, generalisierte Hyperaminoazidurie und Glukosurie. Die meisten dieser Symptome treten bereits im ersten Lebensjahr auf. Bedingt durch das renale Fanconi-Syndrom und im späteren Verlauf durch die begleitende Niereninsuffizienz weisen viele Cystinose-Patienten einen ausgeprägten Kleinwuchs auf. Beweisend für die Diagnose "Cystinose" ist die Bestimmung einer erhöhten Cystinkonzentration in den Leukozyten. Pathognomonisch für die Diagnose der Cystinose ist außerdem der Nachweis der Ablagerung von Cystinkristallen in der Cornea mittels Spaltlampenuntersuchung durch den Augenarzt. Zur Bestätigung kann eine genetische Analyse des CTNS-Gens durchgeführt werden.

Organbeteiligungen bei der Cystinose

Bei den betroffenen Patienten kommt es bereits im frühen Kindesalter zu einer sogenannten Photophobie (infolge von Kristallablagerungen in der Hornhaut). Ohne konsequente systemische Cystin-entspeichernde Therapie kann zusätzlich eine retinale Degeneration bereits ab dem zehnten Lebensjahr auftreten, die bis zur Erblindung führen kann. Im Laufe der Zeit kann auch eine neurokognitive Funktionsstörung auftreten. Ab der dritten Lebensdekade tritt über die Ablagerung des Cystins in der quergestreiften Muskulatur vermehrt eine Atrophie und Myopathie mit Schluckstörungen auf, die häufig distal beginnt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion geht meist mit der Schwere der Myopathie einher und kann sogar in einem pulmonalen Versagen enden. Die Cystinspeicherung bedingt auch eine Knochendestabilisierung mit einem hohen Risiko für Frakturen. Ein wichtiger Aspekt der Multiorganbeteiligung ist auch die Infertilität männlicher Cystinosepatienten, bei denen eine frühzeitige Spermienasservierung sinnvoll sein kann. Bei Frauen ist die Fertilität in der Regel nur schwach eingeschränkt.

Im weiteren Krankheitsverlauf können je nach Lebensalter verschiedene andere Organmanifestationen auftreten, die wiederum mit dem Zeitpunkt des Therapiebeginns der Cystin-entspeichernden Behandlung assoziiert sind. Dies sind insbesondere eine Hypothyreose, ein Diabetes mellitus oder Verkalkungen im Zentralnervensystem. In Abbildung 1 sind die möglichen Symptome der Cystinose zusammengestellt.

Therapie

Neben der symptomatischen Therapie des Fanconi-Syndroms mit oraler Gabe (bei Kindern gegebenenfalls über eine perkutane Gastrostomie) von Wasser (bis zu sechs Litern pro Tag), Phosphat, Kalium, Calcium und Bikarbonat oder Citrat und aktivem Vitamin D und einer adäquaten Kalorienzufuhr steht der spezifische Abbau von Cystin mit Cysteamin die zentrale Therapieform dar. [3] Letzteres sollte so frühzeitig wie möglich und lebenslang erfolgen. Obwohl Cysteamin die Krankheit nicht heilt, so verbessert es die Gesamtprognose deutlich. Derzeit wird durch die Therapie mit Cysteamin von einer durchschnittlichen Verzögerung des Eintretens einer terminalen Niereninsuffzienz um sechs bis zehn Jahre ausgegangen. [4] Damit kann die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie bei vielen Patienten in das dritte Lebensjahrzent hinausgezögert werden. Cysteamin bildet mit Cystein einen Disulfid-Komplex, der der Aminosäure Lysin ähnelt und so den Lysin-Membrantransporter für die Ausschleusung aus den Lysosomen nutzen kann. Durch die sechsstündigen Einnahmeintervalle erfordert diese Therapie aber eine hohe Disziplin und ist daher leider häufig mit non-Adhärenz vergesellschaftet. Diese Problematik wird durch den medikamentenassoziierten Foetor und Halitosis noch verstärkt. Inzwischen wurde eine neue, teure extended-release Formulierung von Cysteamin für Gaben alle zwölf Stunden zugelassen. Insbesondere der Mund- und Körpergeruch führt bei vielen Jugendlichen zur non-Adhärenz.

Als bester Monitoring-Parameter zur Überwachung der Cystin-entspeichernden Therapie hat sich die Messung der Cystinkonzentration in den Leukozyten im Sinne eines pharmakodynamischen Monitorings etabliert. Eine Bestimmung wird drei bis vier Mal pro Jahr empfohlen.

Zusätzlich ist eine lokale Therapie der Cystinablagerungen in der Cornea notwendig, da diese zu Lichtscheu, Blendung und anderen Sehstörungen führt und die systemische Cysteamintherapie die Cornea nicht ausreichend von Cystin entspeichern kann.

Aufgrund der unterschiedlichen Organmanifestationen der Cystinose ist eine hochspezialisierte, interdisziplinäre Betreuung mit der Möglichkeit einer Transition von der Pädiatrie in die internistische Betreuung, wie sie am Zentrum für angeborene Nierenerkrankungen der MHH angeboten wird, anzustreben.

Literatur

  1. Pape L, Pape A, Weber LT, Arbeiter K, Haffner D, Toenshoff B, Oh J. Cystinose - Diagnostik und Therapie einer seltenen Systemerkrankung mit renalem Fokus. Der Nephrologe 2017;12:223-229
  2. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbé A, Cherqui S, Goodyer P, Janssen MC, Greco M, Topaloglu R, Elenberg E, Dohil R, Trauner D, Antignac C, Cochat P, Kaskel F, Servais A, Wühl E, Niaudet P, Van't Hoff W, Gahl W, Levtchenko E. Nephropathic cystinosis: an international consensus document. Nephrol Dial Transplant 2014;29:iv87–iv94.
  3. Cherqui S. Cysteamine therapy: a treatment for cystinosis, not a cure. Kidney Int. 2012;81:127–129
  4. Bertholet-Thomas A, Bacchetta J, Tasic V, Cochat P. Nephropathic cystinosis--a gap between developing and developed nations. N Engl J Med. 2014;3:1366-7.

Autoren:

Lars Pape, Dieter Haffner
Klinik für Pädiatrische Nieren-, Leber- und Stoffwechselerkrankungen sowie Zentrum für seltene Erkrankungen, MHH

Jessica Kaufeld, Hermann Haller
Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen sowie Zentrum für seltene Erkrankungen, MHH


Weitere Teile der Reihe "Seltene Erkrankungen"

Teil 1: Syndromale kardiovaskuläre Erkrankungen
(Privatdozentin Dr. med. Mechthild Westhoff-Bleck, Privatdozent Dr. med. Christian Veltmann, Professor Dr. med. Johann Bauersachs, Professor Dr. med. Jörg Schmidtke)

Teil 2: Erbliche Netzhauterkrankungen
(Professor Dr. med. Ulrich Kellner, Privatdozentin Dr. rer. nat. Heidi Stöhr, Professor Dr. rer. nat. Bernhard H.F. Weber)

Teil 3: Neurofibromatose Typ 1
(Professor Dr. med. Martin Zenker)

Teil 3: Seltene genetische Erkrankungen der Haut
(Professor Dr. med. Jorge Frank, Professor Dr. med. Michael P. Schön)

Teil 4: Skelettsystemerkrankungen - Osteochondrodysplasien
(Dr. med. Joachim Lauen)

Teil 5: Seltene Erkrankungen Teil 5: Mononeuronenerkrankungen
(Prof. Dr. med. Susanne Petri, Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover)

Dokument erstellt am 10. Januar 2018, zuletzt aktualisiert am 24. August 2018